Kennisgevingsprocedures: Klinische proeven met GGO's voor menselijk of veterinair gebruik

Inleiding

Iedere klinische proef in België moet aan verschillende wettelijke eisen voldoen. Voor meer informatie over de Belgische wetgeving en haar uitvoeringsbesluiten, alsmede de procedures en de inhoud van de aanvragen, verwijzen we naar de website van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG):

Wanneer het experimenteel geneesmiddel, dat het voorwerp uitmaakt van een klinische proef, gebaseerd is op een genetisch gemodificeerd organisme (GGO), mag de klinische proef slechts uitgevoerd worden indien het voldoet aan het Belgisch wettelijk kader ivm bioveiligheid inzake het ingeperkt gebruik en/of de doelbewuste introductie van GGO's in het milieu.

Procedure: 3 opties

Er zijn drie opties betreffende de te volgen procedure:

Optie 1. De volledige klinische proef, of sommige activiteiten eraan verbonden (zoals de bereiding en toediening van het geneesmiddel, de bewaring van het GGO, ...) vinden plaats in lokalen van "ingeperkt gebruik", zoals laboratoria, ziekenhuiskamers of diergeneeskundige installaties.
=>  De regionale wetgeving inzake ingeperkt gebruik van GGO's en/of pathogenen is van toepassing, alsook de eraan verbonden kennisgevingsprocedure. Tijdens deze procedure wordt de risicobeoordeling inzake bioveiligheid ter advies voorgelegd aan de dienst Bioveiligheid en Biotechnologie (SBB), die de technische expertise voor de gewesten op zich neemt. Het is aan te raden het bioveiligheidsdossier aan te vullen met het protocol van de klinische proef, om extra informatie te verstrekken, wat voor de risicoevaluatie nuttig is.
Elke installatie van "ingeperkt gebruik" die aan de klinische proef deelneemt, moet een notificatiedossier voor bioveiligheid indienen. Een toelating voor ingeperkt gebruik wordt verleend aan een welbepaalde activiteit van ingeperkt gebruik, op een welbepaalde site of in welbepaalde installaties, voor meerdere jaren. Een activiteit kan een specifiek experimenteel protocol omvatten, maar ook een volledig programma aan klinische proeven die vanuit het standpunt van de bioveiligheid als equivalent beschouwd kunnen worden (bvb protocols van proeven in fase II en III, met eenzelfde vectortype, een gelijkaardig transgen en een welbepaalde therapeutisch doel).

Optie 2. De klinische proef kan niet uitgevoerd worden in een toegelaten installatie voor ingeperkt gebruik.
=>  Het KB van 21/02/2005 en diens notificatieprocedures is van toepassing. Dit KB behandelt de doelbewuste introductie van GGO's in de omgeving. Het FAGG zal een copie van het dossier ter advies voorleggen aan de Adviesraad voor Bioveiligheid. Voor meer informatie betreffende de rol en de interventie van de Adviesraad voor Bioveiligheid in deze procedure, refereren we naar de website van de Raad. Een toelating voor een doelbewuste introductie kan geldig zijn voor een specifieke klinische proef, of ook voor een volledig programma aan klinische proeven.

Optie 3. De klinische proef vindt plaats in een installatie voor ingeperkt gebruik en er is een mogelijkheid tot verspreiding van het GGO in de omgeving (GG geneesmiddel dat aan de patiënt thuis wordt toegediend, risico op excretie of diffusie, ...) die niet verholpen kan worden door management procedures of aangepaste werktechnieken
=>  zowel de vereisten voor de procedures van "ingeperkt gebruik" (optie 1) als deze voor een "doelbewuste introductie" (optie 2) moeten worden nageleefd.

Nota:

​In België zijn dus de twee verschillende regelgevingen voor bioveiligheid (ingeperkt gebruik en doelbewuste introductie in het leefmilieu) potentieel van toepassing in het geval van klinische proeven met GGO's. België heeft deze keuze sinds 1998 gemaakt om een optimale risicobeoordeling voor de gezondheid van de mens en het leefmilieu te garanderen.
Deze werkwijze is niet in heel Europa van toepassing, in het bijzondere geval van de klinische proeven maken niet alle lidstaten op dezelfde manier het onderscheid tussen ‘de doelbewuste introductie’ en ‘het ingeperkt gebruik’. De aanpak van onze Nederlandse en Engelse buren wijst op twee extreme houdingen: voor de eerste is alleen de reglementering ‘doelbewuste introductie’ geschikt voor de beoordeling en het beheer van de risico’s, voor de tweede rechtvaardigen de biologische inperking van de vectoren van gentherapie en hun gebruik in gecontroleerde ziekenhuismilieus het feit dat zij bij voorkeur in het kader van de reglementering ‘ingeperkt gebruik’ worden geëvalueerd. Het standpunt van deze landen en de overige landen van Europa is gedetailleerd in een rapport (
perseus_2006_clinical_trials.pdf) waartoe de Europese Commissie in 2007 de opdracht heeft gegeven. Door de snelle ontwikkelingen in "advanced therapy medicinal products" (ATMP) en de vraag van kennisgevers om een overzicht te hebben van de verschillende nationale regels ivm GGOs, heeft de Europese Commissie een aantal documenten opgesteld, die te verkrijgen zijn op de webpagina's over ATMP. 

Vóór het indienen van een dossier

Om de kennisgever te helpen bij de bepaling van de te volgen procedure voor de kennisgeving van hun klinische proef met een GG geneesmiddel, hebben de SBB en het FAGG een praktisch oriënteringsdocument (PDF in het Engels, laatste versie: April 2019) ontwikkeld.
Daarnaast zal een officieel advies betreffende de keuze van de te volgen optie verleend worden door de bevoegde federale overheid (FAGG) in het kader van een wetenschappelijk-technisch advies (STA), zich baserend op de preliminaire informatie, aangebracht door de kennisgever. Dit advies zal in samenspraak met de SBB opgesteld worden (dus via een gemeenschappelijke aanvraag van STA) in functie van de specifieke vragen waarvoor een officieel advies aangevraagd wordt, voor het indienen van een kennisgevingsdossier voor klinische proef (bvb op vraag van de kennisgever of op aanraden van het FAGG of de SBB). Gelieve de website van het FAGG te raadplegen voor alle praktische informatie en de richtlijnen voor de introductie en de opvolging van een STA.

Inhoud van het bioveiligheidsdossier

Vereiste informatie voor een dossier van ingeperkt gebruik:

De vereiste informatie is opgelijst in een bijlage van de regionale besluiten inzake het ingeperkt gebruik. Het dossier moet een gedetailleerde beschrijving bevatten van het GGO, de proef, de infrastructuur, de inperkingsmaatregelen, de laboratoriumpraktijken en elke andere relevante informatie voor de beoordeling of de installaties en de genomen maatregelen comptibel zijn met de geplande activiteit van ingeperkt gebruik. Om het indienen van deze informatie te vergemakkelijken, heeft de SBB op basis van de vereisten van de bijlagen van de regionale besluiten, formulieren ontwikkeld voor de kennisgeving, alsook een gebruikersgids. Gelieve de overeenkomende pagina's van deze website te willen raadplegen voor verdere informatie. De kennisgever wordt ook aangeraden contact op te nemen met de SBB vóór iedere administratieve stap.

Vereiste informatie voor een dossier van doelbewuste introductie:

De vereiste informatie is gebonden aan artikel 13 van het KB van 21 februari 2005 betreffende de doelbewuste introductie van GGO's. Ze bevat onder andere:

  • Een technisch dossier met alle informatie opgelijst in bijlage IIIA van het KB (art 13§2 c).
  • De beoordeling van de risico's voor de menselijke gezondheid en het leefmilieu, met alle informatie opgelijst in bijlage II van het KB (art 13§2 e).
    Gezien art. 43 van het KB is het niet mogelijk om de volledige informatie, bepaald onder bijlagen IIIA (technisch dossier) en II (risicobeoordeling), als vertrouwelijk te beschouwen. Deze informatie zal vrijgegeven worden in het kader van de publieke consultatie (art 17 §3), behalve wat als vertrouwelijke informatie in een aparte bijlage werd ingediend (art 13 §2 c 8). De kennisgever kan dus overwegen om twee verschillende versies van het technisch dossier en van de risicobeoordeling in te dienen: één versie met enkel de niet-vertrouwelijke informatie en bestemd voor de consultatie, en één versie met ook de gegevens die vertrouwelijk moeten blijven.
  • Het SNIF-formulier (Summary Notification Information Format), in het Engels (art 13 §2 d). Dit formulier wordt naar de Commissie et de andere EU-lidstaten opgestuurd voor eventueel commentaar, en wordt op de website van het Joint Research Center gepubliceerd. Dit moet onder andere een vermelding bevatten van aanvragen en toelatingen voor doelbewuste introductie in Europa.
  • De informatie voor het publiek, zoals voorzien in bijlage VIII.A van het KB. Deze moet overeenkomen met de informatie in de SNIF, maar moet opgesteld zijn in de taal van het Gewest waar de proef plaatsvindt.
  • Een verklaring aangaande de burgerlijke aansprakelijkheid: volgens art 13 §2 f moet deze verklaring verwijzen naar elk geval van schade aan de gezondheid van mens, dier of het leefmilieu als gevolg van de proef.
  • Een verklaring van de kennisgever waarin hij zich ertoe verbindt een controlestaal en alle informatie daaromtrent aan de SBB te leveren, en dit ten laatste 15 dagen na het begin van de proef. Dit controlestaal is noodzakelijk voor de detectie en de identificatie van het virus of GGO bij een inspectie of accidentele verspreiding. De aard en de hoeveelheid van het controlestaal hangt af van de detectiemethode die door de kennisgever in het dossier wordt voorgesteld. Verder moet ook een gedetailleerde protocol voor het bewaren en analyseren van het staal toegevoegd worden. Een kwalitatieve test is voldoende, kwantificatie is niet noodzakelijk. De kennisgever kan zich hiervoor baseren op richtlijnen van de SBB (in het Engels), die deze noodzakelijke informatie verder beschrijft en tevens meer informatie geeft omtrent contactpunten voor het afleveren van referentiemateriaal.

Documenten die kunnen helpen bij de evaluatie van een kennisgeving onder de procedure voor doelbewuste introductie:
Het is aangeraden om bij het technisch dossier volgende documenten toe te voegen: de klinische protocollen, het onderzoekersdossier, de GMP/kwaliteitsgegevens, de informatie voor de proefpersoon/patiënt (miv de geïnformeerde schriftelijke toestemming) en de instructies voor het personeel (een technisch document van 2-4 pagina’s met instructies betreffende alle handelingen voor het behandelend personeel, alsook gedetailleerde protocollen voor afvalverwerking en in geval van accidenteel morsen). Het is ook aangeraden om pdf-bestanden toe te voegen van alle bibliografische referenties waarnaar in het kader van bijlagen II en IIIA wordt verwezen.