Kennisgevingsprocedures: Klinische proeven met GGO's voor menselijk of veterinair gebruik

Inleiding

Iedere klinische proef in België moet aan verschillende wettelijke eisen voldoen. Voor meer informatie over de Belgische wetgeving en haar uitvoeringsbesluiten, alsmede de procedures en de inhoud van de aanvragen, verwijzen we naar de website van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG):

Wanneer het experimenteel geneesmiddel, dat het voorwerp uitmaakt van een klinische proef, uit een genetisch gemodificeerd organisme (GGO) bestaat of er één omvat, mag de klinische proef slechts uitgevoerd worden indien het voldoet aan het wettelijk kader ivm bioveiligheid inzake het ingeperkt gebruik en/of de doelbewuste introductie van GGO's in het milieu. Volgens dit wettelijk kader zijn in België één of beide van de volgende procedures van toepassing:  de "doelbewuste introductie" procedure die onder de federale wetgeving valt tot uitvoering van richtlijn 2001/18/EG, en/of de "ingeperkt gebruik" procedure die onder de regionale wetgeving valt tot uitvoering van richtlijn 2009/41/EG. Afhankelijk van de karakteristieken van het GGO en de klinische proef kan één van de drie volgende procedurele scenario’s plaatsvinden waarvan, op basis van de wettelijke notificaties sinds 1998, scenario 1 "enkel ingeperkt gebruik" de meest voorkomende is, gevolgd door scenario 2 "ingeperkt gebruik en doelbewuste introductie" en in zeer zeldzame gevallen scenario 3 (enkel doelbewuste introductie).

Om de kennisgever te helpen bij het indienen van hun aanvraag voor een experimenteel geneesmiddel dat uit een GGO bestaat of er één omvat, hebben de SBB en het FAGG een praktisch oriënteringsdocument (PDF in het Engels, laatste versie: April 2019) ontwikkeld.

Bovendien, om de kennisgeving van klinische proeven met GGO's in verschillende landen van de EU te vergemakkelijken, werden kennisgevingsformulieren en documenten uitgewerkt voor bepaalde types van experimentele geneesmiddelen voor menselijke gebruik. Voor een kennisgeving in de landen waar deze formulieren worden aanvaard, kunnen deze deel uitmaken van het bioveiligheidsdossier.

Uitzonderlijk geval van COVID-19 klinische proeven

De EU heeft Verordening (EU) 2020/1043 van het Europees Parlement en de Raad van 15 juli 2020 aangenomen betreffende de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik die geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan en die bestemd zijn voor de behandeling of de voorkoming van de coronavirusziekte (COVID-19), alsmede de levering van die geneesmiddelen.

Deze verordening voorziet in een tijdelijke afwijking van de Uniewetgeving inzake GGO’s, met twee doelen:

  1. Ondersteuning voor de ontwikkeling van veilige en werkzame geneesmiddelen bestemd voor de behandeling of de preventie van COVID-19, dankzij de mogelijkheid om klinische proeven met geneesmiddelen die geheel of gedeeltelijk uit GGO’s bestaan, zo spoedig mogelijk uit te voeren.
  2. De spoedige beschikbaarheid van geneesmiddelen ter behandeling of preventie van COVID-19, tijdens de noodsituatie, te verzekeren. 

Deze verordening vertaalt zich in de volgende bepalingen (van toepassing sinds 18 juli 2020):

Betreffende klinische proeven met geneesmiddelen voor onderzoek ter behandeling of preventie van COVID-19 die geheel of gedeeltelijk uit GGO’s bestaan:

  • Deze klinische proeven mogen in de EU van start gaan in afwezigheid van een milieurisicobeoordeling of een toelating volgens de GGO-wetgeving (Richtlijnen 2001/18/EG over “doelbewuste introductie” en 2009/41/EG over “ingeperkt gebruik”), wanneer het klinische proeven betreft die toegelaten zijn volgens Richtlijn 2001/20/EG (goede klinische praktijken).
  • De opdrachtgevers (sponsors) treffen passende maatregelen om de te verwachten negatieve milieugevolgen van de opzettelijke of onopzettelijke introductie van het geneesmiddel voor onderzoek in het milieu tot een minimum te beperken.
  • De locaties waar de genetische modificaties van wilde type virussen worden uitgevoerd en waar handelingen in verband daarmee worden verricht (“vervaardiging van de geneesmiddelen voor onderzoek”) blijven voldoen aan Richtlijn 2009/41/EG. 

Betreffende het gebruik van geneesmiddelen ter behandeling of preventie van COVID-19 die geheel of gedeeltelijk uit GGO’s bestaan, in afwezigheid van een vergunning voor het in de handel brengen (om tegemoet te komen aan de specifieke behoeften van een patiënt, voor gebruik in schrijnende gevallen of om de vermeende of geconstateerde verspreiding van ziekteverwekkers, gifstoffen, chemische agentia of nucleaire straling die schade kunnen veroorzaken, tegen te gaan):

  • De GGO-wetgeving (Richtlijnen 2001/18/EG en 2009/41/EG) is niet van toepassing in deze uitzonderlijke gevallen.
  • Een milieurisicobeoordeling zal nog steeds vereist zijn wanneer deze geneesmiddelen door het EMA worden beoordeeld in het kader van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004.

Deze Verordening is tijdelijk, en is van toepassing zolang de WHO haar verklaring handhaaft dat COVID-19 een pandemie is, of zolang een uitvoeringshandeling waarin de Commissie erkent dat er een noodsituatie bestaat op het gebied van de volksgezondheid als gevolg van COVID-19, van toepassing is. 

Voor meer informatie, gelieve contact op te nemen met het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten, afdeling R&D (ct.rd@fagg-afmps.be) of de dienst Bioveiligheid en Biotechnologie (SBB) van Sciensano (contained.use@sciensano.be).

Procedure: 3 mogelijke scenario’s

Scenario 1: "enkel ingeperkt gebruik"

Activiteiten verbonden aan de klinische proef (zoals de bereiding en toediening van het geneesmiddel, de bewaring van het GGO, ...) vinden plaats in lokalen van "ingeperkt gebruik", zoals laboratoria, ziekenhuiskamers of diergeneeskundige inrichtingen.

Fysieke inperkingsmaatregelen of een combinatie van fysieke inperkingsmaatregelen samen met chemische en/of biologische inperkingsmaatregelen worden gebruikt om de blootstelling van de algemene bevolking en het leefmilieu aan het experimenteel geneesmiddel te beperken. In een "enkel ingeperkt gebruik" is de "ingeperkt gebruik" procedure de enige bioveiligheidsprocedure die dient te worden doorlopen omdat tijdens de duur van de klinische proef geen mogelijke vrijlating is van het GGO in het leefmilieu (dus buiten de faciliteiten van ingeperkt gebruik). Er is geen sprake van een mogelijke uitscheiding (shedding) of verspreiding van het GGO in het leefmilieu door de deelnemer van de klinische proef (het menselijk of dierlijk lichaam fungeert als een biologische inperking van het GGO) of gepaste procedures en/of werkmethoden zijn geïmplementeerd om de introductie van het GGO in het milieu te voorkomen.

Met betrekking tot de "ingeperkt gebruik" procedure zijn de regionale wetgeving inzake ingeperkt gebruik van GGO's en/of pathogenen van toepassing, alsook de eraan verbonden kennisgevingsprocedure. Tijdens deze procedure wordt de risicobeoordeling inzake bioveiligheid ter advies voorgelegd aan de dienst Bioveiligheid en Biotechnologie (SBB), die de technische expertise voor de gewesten op zich neemt. Het is aan te raden het bioveiligheidsdossier aan te vullen met het protocol van de klinische proef, om extra informatie te verstrekken, wat voor de risicobeoordeling nuttig is.
Elke inrichting van "ingeperkt gebruik" die aan de klinische proef deelneemt, moet een notificatiedossier voor bioveiligheid indienen. Een toelating voor ingeperkt gebruik wordt verleend aan een welbepaalde activiteit van ingeperkt gebruik, op een welbepaalde site of in een welbepaalde inrichting, voor meerdere jaren. Een activiteit kan een specifiek experimenteel protocol omvatten, maar ook een volledig programma aan klinische proeven die vanuit het standpunt van de bioveiligheid als equivalent beschouwd kunnen worden (bvb protocollen van proeven in fase II en III, met eenzelfde vectortype, een gelijkaardig transgen en een welbepaalde therapeutisch doel).

Scenario 2: "ingeperkt gebruik en doelbewuste introductie"

Zoals voor scenario 1 vinden activiteiten verbonden aan de klinische proef (zoals de bereiding en toediening van het geneesmiddel, de bewaring van het GGO, ...) plaats in lokalen van "ingeperkt gebruik" (bv. laboratoria, ziekenhuiskamers of diergeneeskundige inrichtingen) en wordt hiermee de "ingeperkt gebruik" procedure geactiveerd. Bovendien is er een mogelijke introductie van het GGO in het leefmilieu als gevolg van de uitscheiding (shedding) en verspreiding van het GGO in het milieu. De risicobeheersmaatregelen of werkmethoden kunnen niet de blootstelling aan het milieu of nauwe contacten buiten de faciliteiten van ingeperkt gebruik volledig voorkomen. Dit laatste activeert de "doelbewuste introductie" procedure naast deze van het "ingeperkt gebruik". Met betrekking tot de "doelbewuste introductie" procedure zijn het KB van 21/02/2005 en diens notificatieprocedures van toepassing. Het bioveiligheidsdossier wordt verstuurd naar het FAGG die een kopie van het dossier ter advies zal voorleggen aan de Adviesraad voor Bioveiligheid. Voor meer informatie betreffende de rol en de interventie van de Adviesraad voor Bioveiligheid in deze procedure, refereren we naar de website van de Raad. Een toelating voor een doelbewuste introductie kan geldig zijn voor een specifieke klinische proef, of ook voor een volledig programma aan klinische proeven.

Scenario 3: "enkel doelbewuste introductie"
Bij dit scenario vinden geen activiteiten plaats verbonden aan de klinische proef in lokalen van "ingeperkt gebruik". Tot nog toe werd de "doelbewuste introductie" procedure (dus zonder de "ingeperkte gebruik" procedure) enkel toegepast bij een zeer beperkt aantal proeven op dieren met het oog op het testen van dierkundige vaccins buiten lokalen van "ingeperkt gebruik".

Een klinische proef uitvoeren bij mensen in verschillende landen in Europa

Bioveiligheidsaspecten verbonden aan klinische proeven vallen onder nationale wettelijke vereisten en niet alle lidstaten hebben dezelfde procedurele aanpak (doelbewuste introductie in het leefmilieu en/of ingeperkt gebruik van het GGO) in het geval van klinische proeven met experimentele GG-geneesmiddelen. Het standpunt van deze landen en de overige landen van Europa is gedetailleerd in een rapport waartoe de Europese Commissie in 2007 de opdracht heeft gegeven. Door de snelle ontwikkelingen in "advanced therapy medicinal products" (ATMP) en de vraag van kennisgevers om een overzicht te hebben van de verschillende nationale regels ivm GGOs, heeft de Europese Commissie een "FAQ" en  een "repository of national regulatory requirements" opgesteld die te verkrijgen zijn op de webpagina's over ATMP. Bovendien, en mede dankzij de opgebouwde ervaring met bepaalde experimentele geneesmiddelen bestaande uit een GGO, werden een aantal documenten en formulieren opgesteld. Deze documenten worden door een groot aantal landen onderschreven en hebben als doel om de informatie die dient te worden aangeleverd bij de kennisgeving gelijk te stemmen in de EU voor beide procedures, met name ingeperkt gebruik en doelbewuste introductie. Deze documenten, die te verkrijgen zijn op dezelfde webpagina’s over ATMP, werden ontwikkeld voor :

  • Adeno-associated viral vectors (AAV) : common application form and good practice
  • Viral vectors: common application form
  • Human cells genetically modified by means of retroviral/lentiviral vectors (*): common application form and good practice

(*) Voor klinische proeven met dit type van experimenteel geneesmiddel onder de voorwaarden zoals beschreven in de "common application form and good practice" is scenario 1 "enkel ingeperkt gebruik" van toepassing met betrekking de wettelijke bioveiligheidsbepalingen in België.

Vóór het indienen van een dossier

Om de kennisgever te helpen bij de bepaling van de te volgen procedure voor de kennisgeving van hun klinische proef met een GG geneesmiddel, hebben de SBB en het FAGG een praktisch oriënteringsdocument (PDF in het Engels, laatste versie: April 2019) ontwikkeld.

Daarnaast kan een officieel advies betreffende de keuze van de te volgen scenario ingewonnen worden bij de bevoegde federale overheid (FAGG) in het kader van een wetenschappelijk-technisch advies (STA). Hiervoor zal de FAGG zich baseren op preliminaire informatie, aangeleverd door de kennisgever.

Gelieve de website van het FAGG te raadplegen voor alle praktische informatie en de richtlijnen voor de introductie en de opvolging van een STA.

Inhoud van het bioveiligheidsdossier

Vereiste informatie voor een dossier van ingeperkt gebruik:

De vereiste informatie staat beschreven in een bijlage van de regionale besluiten inzake het ingeperkt gebruik. Het dossier moet een gedetailleerde beschrijving bevatten van het GGO, de proef, de infrastructuur, de inperkingsmaatregelen, de laboratoriumpraktijken en elke andere relevante informatie voor de beoordeling of de installaties en de genomen maatregelen dienen compatibel te zijn met de geplande activiteit van ingeperkt gebruik. Om het indienen van deze informatie te vergemakkelijken, heeft de SBB op basis van de vereisten van de bijlagen van de regionale besluiten, formulieren ontwikkeld voor de kennisgeving, alsook een gebruikersgids. Gelieve de overeenkomende pagina's van deze website te willen raadplegen voor verdere informatie.

Belangrijk !! Indien de klinische proef het gebruik van een experimenteel geneesmiddel omvat waarvoor gemeenschappelijk formulieren werden ontwikkeld (zie hierboven "een klinische proef uitvoeren bij mensen in verschillende landen in Europa"), dan kunnen deze formulieren worden gebruikt in plaats van het formulier TECHNISCHE INFO ACTIVITEIT” , het formulier “TECHNICAL Dossier- INFO Operation” of het formulier INFO OPERATION DOSSIER Technique” in het geval dat de klinische proef plaats vindt in respectievelijk het Vlaamse gewest, het Brussels-Hoofdstedelijk gewest of in Wallonië.

De kennisgever wordt ook aangeraden contact op te nemen met de SBB vóór iedere administratieve stap.

Vereiste informatie voor een dossier van doelbewuste introductie:

De vereiste informatie is gebonden aan artikel 13 van het KB van 21 februari 2005 betreffende de doelbewuste introductie van GGO's. Ze bevat onder andere:

  • Een technisch dossier met alle informatie opgelijst in bijlage IIIA van het KB (art 13§2 c) en een kopij van de bibliografische referenties.
  • De milieurisicobeoordeling, met alle informatie opgelijst in bijlage II van het KB (art 13§2 e) en een kopij van de bibliografische referenties. Noteer dat de informatie zoals beschreven in bijlage IIIA en bijlage II zal vrijgegeven worden in het kader van de publieke consultatie (art 17 §3), behalve datgene wat als vertrouwelijke informatie in een aparte bijlage werd ingediend (art 13 §2 c 8). Overeenkomstig art. 43 van het KB is het niet mogelijk om de volledige informatie, bepaald onder bijlagen IIIA (technisch dossier) en bijlage II (risicobeoordeling), als vertrouwelijk te beschouwen. De kennisgever kan dus overwegen om twee verschillende versies van het technisch dossier en van de risicobeoordeling in te dienen: één versie met enkel de niet-vertrouwelijke informatie en bestemd voor de consultatie, en één versie met ook de gegevens die vertrouwelijk moeten blijven.
    • Belangrijk !! Voor experimentele geneesmiddelen bestaande uit adeno-geassocieerde virale vectoren (AAV) of andere virale vectoren kan alle nodige informatie voor het technisch dossier en de milieurisicobeoordeling aangeleverd worden aan de hand van het gemeenschappelijk formulier ontwikkeld voor AAV of ander virale vectoren ("een klinische poef uitvoeren bij mensen in verschillende landen in Europa"). Indien wordt verwezen naar bibliografische gegevens, gelieve een kopij van de overeenstemmende wetenschappelijke artikels toe te voegen aan het formulier.
  • Het SNIF-formulier (Summary Notification Information Format), in het Engels (art 13 §2 d). Dit SNIF formulier is een document in een specifiek formaat teneinde een uitwisseling van informatie mogelijk te maken tussen de bevoegde overheden, de Commissie en de bevoegde overheid van de lidstaat op wiens grondgebied de klinische proef zal plaatsvinden. Dit document wordt naar de Commissie et de andere EU-lidstaten opgestuurd voor eventueel commentaar, en wordt op de website van het Joint Research Center gepubliceerd. Dit moet onder andere een vermelding bevatten van aanvragen en toelatingen voor doelbewuste introductie in Europa.
  • De informatie voor het publiek, zoals voorzien in bijlage VIII.A van het KB. In België heeft de federale wetgeving, waaronder de doelbewuste introductie valt, steeds voorzien dat iedere kennisgeving informatie zou bevatten dat specifiek gericht is naar het publiek. Het voornaamste doel is de burgers te informeren over de activiteiten van bedrijven of onderzoeksinstellingen in het domein van de biotechnologie. De informatie voor het publiek moet overeenkomen met de informatie in de SNIF en moet tenminste de volgende elementen bevatten :
    • Een didactische beschrijving van het GGO
    • De aard en het doel van de voorziene doelbewuste introductie
    • Het kader van onderzoek en/of ontwikkeling
    • De beoordeling van de potentiële risico’s voor de menselijke gezondheid en het milieu in verband met de doelbewuste introductie
    • De voorgestelde maatregelen om de potentiële risico’s te beperken, te beheersen en te zorgen voor de opvolging van de doelbewuste introductie.
    De informatie moet leesbaar en verstaanbaar zijn voor het publiek. Het is dus belangrijk om een taal te hanteren die toegankelijk is voor iedereen. Het moet worden opgesteld in de taal van het Gewest waar de proef plaatsvindt.
  • Een verklaring aangaande de burgerlijke aansprakelijkheid: volgens art 13 §2 f moet deze verklaring een ondertekende verklaring bevatten die de verantwoording verzekert voor eventuele schade aan de gezondheid van mens of dier, goederen of het leefmilieu als gevolg van de proef.
  • Een verklaring van de kennisgever waarin hij zich ertoe verbindt een controlestaal en alle informatie daaromtrent aan de SBB te leveren, en dit ten laatste 15 dagen na het begin van de proef. Dit controlestaal wordt gevraagd om de detectie en de identificatie van het genetisch gemodificeerd virus of GGO mogelijk te maken en het onderscheid te kunnen maken met het organisme waarvan het afgeleid is. Dit controlestaal zal worden aangewend op vraag van de inspectiediensten of als gevolg van een accidentele of ongewenste vrijlating in het milieu. De aard en de hoeveelheid van het controlestaal hangt af van de detectiemethode die door de kennisgever in het dossier wordt voorgesteld. Verder moet ook een gedetailleerde protocol voor het bewaren en analyseren van het staal toegevoegd worden. Een kwalitatieve test is voldoende, kwantificatie is niet noodzakelijk. De kennisgever kan zich hiervoor baseren op richtlijnen van de SBB (in het Engels), die deze noodzakelijke informatie verder beschrijft en tevens meer informatie geeft omtrent contactpunten voor het afleveren van referentiemateriaal.

Documenten die kunnen helpen bij de evaluatie van een kennisgeving onder de procedure voor doelbewuste introductie:
Het is aangeraden om bij het technisch dossier volgende documenten toe te voegen: de klinische protocollen, het onderzoekersdossier, de GMP/kwaliteitsgegevens, de informatie voor de proefpersoon/patiënt (miv de geïnformeerde schriftelijke toestemming) en de instructies voor het personeel (een technisch document van 2-4 pagina’s met instructies betreffende alle handelingen voor het behandelend personeel, alsook gedetailleerde protocollen voor afvalverwerking en in geval van accidenteel morsen).